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牙周炎与银屑病相关关系

东莞南城固德口腔门诊部 东莞牙科医院咨询咨询94次

牙周炎是口腔常见的慢性感染性疾病,以牙龈炎症、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齿松动为主要表现。

银屑病是一种常见的慢性炎性皮肤病,皮损部位基本病理特点为表皮细胞过度增殖、皮肤角化不全及炎性细胞浸润。

上述两种慢性炎性疾病的免疫病理机制均与炎性通路白介素(interleukin,IL)-23(IL-23)/辅助性T细胞17(helperTcell17,Th17)/IL-17轴密切相关。

银屑病的常见危险因素有吸烟、维生素D缺乏、肥胖和精神压力等,这些因素大多也是牙周炎的危险因素。

鉴于此,本文将从临床研究、IL-23/Th17/IL-17通路、共同危险因素3个方面探究二者的联系以及相互影响的可能机制,以期为临床诊疗提供新思路。

牙周炎是发生于牙周支持组织的慢性感染性疾病,局部感染诱发牙周组织的慢性炎症,表现为牙龈出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收和牙齿松动,患者血清中多种炎症因子水平升高,从而与多种系统性疾病相互影响促进[1]。

牙周炎的危险因素包括吸烟、嗜酒、肥胖、糖尿病、代谢综合征等,对伴全身因素的牙周炎患者要注意全身因素的防治[2]。

银屑病作为一种常见的免疫介导的慢性炎性皮肤疾病,在人群中发病率为1%~3%,病因复杂,具有遗传易感性,其发病也与炎症细胞浸润和炎症因子有关,主要表现为表皮和真皮的炎症[3]。

根据临床表现可将银屑病分为斑块型、点滴型、反向型、红皮病型和脓疱型5种[3],其中10%~40%的患者可累及关节出现银屑病关节炎[4]。

银屑病患者罹患其他慢性或严重影响健康疾病的风险高于健康人[3],其伴发疾病包括代谢综合征、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病、克罗恩病等[5, 6]。

由于牙周炎与银屑病有相似的免疫炎症基础及共同危险因素,近年来二者间的相关关系受到研究者越来越多的关注。

现就牙周炎与银屑病的临床表现、致病机制和危险因素等方面的相关性进行综述,分析二者间可能的相关关系,为临床诊疗提供新思路。
 

一、临床研究近年来,牙周炎与银屑病之间的关系已得到许多临床研究的证实,Mendes等[7]研究认为牙周炎是银屑病的伴发疾病之一。

Yamada等[8]对1例伴口腔病损的银屑病患者进行追溯分析发现,其皮肤病变恶化常伴有口内病损的发展,如牙龈红肿和深牙周袋。

也有研究通过对比临床牙周指标如探诊深度、牙周附着水平等,不仅证实了牙周炎与银屑病之间的联系,且发现牙周状况与银屑病的严重程度呈正相关[7, 9, 10]。

Painsi等[11]的一项回顾性分析对比了银屑病不同临床分型(包括反向型、点滴型、斑块型)与牙周炎之间的关联,发现反向型银屑病与牙周炎患病率之间具有显著相关性,而其他类型的银屑病与牙周炎的患病率之间无明显关联。

上述两种研究结果的差异可能是因为后者对银屑病进行了亚型分析,不同临床分型的银屑病病理机制略有差异可能是其主要原因[5]。

此外,Zhang等[12]通过Meta分析,在发现两种疾病之间存在关联的基础上进行因果分析,但因纳入文献较少,且缺乏前瞻性研究及受共同危险因素的影响,并不能证明二者间存在因果关系。

Mendes等[7]通过病例对照研究的单因素分析发现银屑病与牙周炎之间存在密切联系,但在考虑到二者共同危险因素如吸烟、体重指数等因素的多因素分析中,却发现牙周炎的发生与银屑病的存在与否无显著相关性,但牙周炎的发生仍与这些共同影响因素密切相关。

两种疾病的共同危险因素可能是导致两者相互影响的关键,口腔疾病与许多慢性病存在共同危险因素,如肥胖、吸烟、感染等,并且这些共同危险因素可通过相同或不同机制影响牙周炎与系统性疾病的发生和发展[13, 14]。

目前关于牙周炎与银屑病之间关系的研究多为回顾性研究,尚需更多前瞻性研究和临床随机对照试验进一步明确二者之间的关系,尤其需要分析共同危险因素的影响。

 

牙周炎与银屑病的相互影响在临床观察性研究中得到证实,并且牙周炎与银屑病的治疗效果改善也有一定的协同关系。

对口内感染因素如牙周炎、根尖周炎等的控制有助于改善银屑病皮损及缓解关节痛[15, 16]。

牙周炎可能引起全身炎性因子水平升高,甚至可能导致免疫调节紊乱,从而引发银屑病急性发作;而控制牙周炎可降低血液循环中炎症因子水平,从而有利于银屑病病损的恢复[17]。

伴糖尿病或心血管系统疾病的牙周炎患者经牙周基础治疗后,可能出现短时炎性反应增强,但免疫炎性反应过后则表现为血清炎性因子水平持续且长期的改善[18, 19]。

口腔感染可能是银屑病的诱发因素之一,特别是掌跖脓疱型银屑病[16]。

伴重度牙周炎的掌跖脓疱型银屑病患者经口腔相关治疗后,其银屑病症状可出现暂时恶化现象,这可能与一过性菌血症有关,但随后其皮肤症状在未配合皮肤科用药的情况下出现明显好转[15]。

为明确牙周基础治疗是否对银屑病病损改善有影响,UcanYarkac等[20]设计单盲随机对照试验,发现牙周基础治疗可在改善牙周状况及唾液中炎症因子水平的同时,显著缩小银屑病发病面积和降低其严重程度指数。

相应的,银屑病的治疗用药包括肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)抑制剂,可减缓牙周炎的发生发展[21],这可能是已确诊并积极控制银屑病的患者中牙周炎发作频率、探诊深度等与全身健康者差异无统计学意义的原因[22]。

因此,临床医师需注重多学科联合,两种疾病的共同诊治可能产生协同效果,增强疗效。

二、基于白介素(interleukin,IL)23/辅助性T细胞(Thelpercell,Th)17/IL-17通路探究牙周炎与银屑病的关系牙周炎与银屑病的发病机制相似,均为外源性刺激(如微生物、创伤等)激活固有免疫细胞(如树突细胞),从而进一步引起以CD4+T细胞为主的适应性免疫反应。

以往研究主要集中于Th1/Th2在两种疾病发病中的作用,Th1主要通过促进炎性因子的产生从而促进病变进展,Th2与之形成平衡[23]。

需要注意的是,Th1相关的干扰素-γ可能在银屑病中主要参与疾病起始阶段,在慢性炎症维持中不再是核心因子[24]。

因此,该Th1/Th2在两种疾病相互影响中并不占主导地位。

近年随着对Th17研究的深入,发现其不仅在银屑病中起核心作用,且可弥补Th1/Th2平衡理论解释牙周炎免疫病理机制的不足[23, 25]。

因此,本文重点介绍Th17相关炎症通路在两种疾病关系中的作用。

 

1.IL-23/Th17/IL-17通路:IL-23/Th17/IL-17通路是一种常见的炎症通路,与牙周炎和银屑病的发生发展均有密切关系[23, 26]。

与之对应的是,调节性T细胞(regulatorycell,Treg)作为具有抗炎作用的CD4+T细胞亚型之一,可产生抗炎因子抑制免疫反应。

因此,Treg与Th17的平衡对机体耐受自身抗原和炎症控制具有重要作用[27]。

如图1所示,Th17及Treg的分化均受转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)调节,生理状态下Treg与Th17形成制衡,避免过度炎性反应对组织的破坏,正常情况下幼稚CD4+T细胞在TGF-β的调控下可分化为Treg维持免疫平衡,但在促炎因子(如IL-6、IL-1β等)存在的情况下,TGF-β则促使其分化为Th17及导致Treg/Th17失衡从而参与免疫性疾病及慢性炎症的发生和发展[23, 26, 28]。




 

注:IL为白介素;IL17R为白介素17受体;IL-23R为白介素-23受体;Th为辅助性T细胞;Treg为调节性T细胞;TNF为肿瘤坏死因子;TGFβ为转化生长因子β;RORγ为维甲酸相关孤儿受体γ;STAT3为信号转导及转录激活因子3;FOXP3为叉头框转录因子P3

图1  IL-23/Th17/IL-17通路通过正反馈环促进炎性级联反应参与牙周炎与银屑病发生发展机制示意图

 

维甲酸相关孤儿受体γ(retinoicacidreceptor-relatedorphanreceptorgamma,RORγ)和信号转导及转录激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)是诱导Th17分化的关键转录因子[25],而叉头框转录因子P3(forkheadboxP3,FOXP3)则为RORγ的负性调节因子并诱导Treg分化[28]。

TGF-β与IL-6共同存在时可抑制FOXP3并激活RORγ,引起IL-17及IL-23受体(IL-23receptor,IL-23R)的表达从而启动Th17分化的一系列级联反应[29, 30]。

IL-17可促使其靶细胞如中性粒细胞、角质形成细胞等产生促炎因子、趋化因子,进一步激活树突细胞,促使其产生IL-23[23],而抗原呈递细胞(如树突细胞等)产生的IL-23与IL-23R结合后,通过STAT3增加RORγ及IL-17的表达,促进Th17的分化[31],形成一个正反馈环(图1)。

但IL-23不能单独诱导Th17的分化,因为IL-23R是在Th17细胞分化启动后才表达,其主要作用在于通过正反馈环增加IL-17、RORγ、IL-6及TNF等的表达,保证Th17的维持、增殖与发展[23]。

 

2.IL-23/Th17/IL-17通路在牙周炎中的作用:IL-17作为炎性通路中的关键细胞因子,其本身促炎作用较弱,但可与其他促炎因子发挥协同作用,并激活正反馈环促进炎性反应,亦可募集中性粒细胞并维持其功能[23],因此,IL-17表达水平反映了免疫炎性反应的激活程度。

研究表明,牙周炎患者牙龈组织中IL-17的表达水平较牙龈炎者高[32],龈沟液中IL-17水平高于健康者[33],且IL-17表达水平在牙周炎活动期病变组织中较静止期高[32]。

由此可见,IL-17与牙周炎的进展密切相关。

此外,IL-17可能在重度牙周炎中发挥重要作用,牙周袋根方牙龈组织中的Th17浸润多于冠方牙龈组织[34]。

IL-17对骨稳态的影响也是其参与牙周炎病变过程的重要机制之一,一方面,核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorfornuclearfactor-κBligand,RANKL)和骨保护素作为破骨细胞生成的关键指标,IL-17可上调人牙周膜细胞中RANKL的表达而下调骨保护素的表达,促进破骨细胞分化,影响骨稳态[35];另一方面,IL-17还可抑制牙周膜干细胞的增殖、迁移,并通过下调丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)表达抑制成骨分化[36]。

但IL-17对骨稳态的影响可能存在物种、细胞类型差异,有研究表明其可促进人间充质干细胞的增殖和成骨分化[37],且IL-17受体基因敲除小鼠对牙龈卟啉单胞菌导致的牙槽骨破坏表现出更强的易感性,意味着IL-17可能在骨重建及骨稳态中发挥保护作用[38]。

因此,IL-17对骨稳态的影响可能主要通过正反馈环导致的炎性级联反应实现,且其在牙周炎中的研究仍需以人口腔细胞相关基础实验及临床试验为主。

此外,IL-23/Th17/IL-17通路并非只有促使牙周炎进展的作用,其在黏膜屏障免疫中也发挥着防御功能,一方面IL-17可能通过调节紧密连接蛋白促进上皮的完整性维持,另一方面IL-17可诱导抗菌肽的产生以抵抗细菌感染[39]。

 

3.IL-23/Th17/IL-17通路在银屑病中的作用:IL-17在银屑病中核心作用的直接证据,是银屑病患者病变部位IL-17及相关基因表达升高和银屑病相关细胞可分泌IL-17[26]。

TNF-α及IL-17在银屑病病理机制中发挥重要作用,各自的抑制剂被用于银屑病治疗,且研究发现IL-17抑制剂的效果优于TNF-α抑制剂[40],印证了IL-17在银屑病发病机制中的关键作用。

在银屑病皮损中,IL-17可通过中性粒趋化因子的作用吸引中性粒细胞,同时可通过上调角质形成细胞趋化因子CCL20的表达募集更多树突细胞,而树突细胞可通过分泌TNF、IL-1β进一步促使Th细胞向Th17细胞分化,导致IL-17分泌增多,而IL-17又可通过下调角质形成细胞丝聚合蛋白及黏附分子的表达破坏皮肤屏障完整性并导致角质形成细胞过度增生[41]。

IL-17还可促进抗菌肽LL-37的表达,过度表达的LL-37可与自身DNA结合形成一种复合体,从而打破针对自身DNA的天然免疫耐受,促进银屑病的发生发展[42]。

此外,银屑病治疗好转停药后常在原病损部位复发,是其治疗难点之一。

研究表明,不仅在银屑病活动病损中存在IL-17及其分泌细胞,在经治疗改善的病损区也存在携带银屑病特异性抗原受体的可分泌IL-17αβT细胞,这可能是银屑病易复发的原因,因此对残留T细胞的抑制是银屑病长期控制的关键[43]。

 

4.IL-23/Th17/IL-17通路与牙周炎和银屑病的共同相关关系:IL-23/Th17/IL-17通路可能是牙周炎与银屑病联系的纽带。

牙周炎患者血清中炎性因子水平高于健康对照组,且体外实验证明牙龈卟啉单胞菌可刺激外周血单核细胞分泌IL-17及促进IL-23/Th17/IL-17通路相关因子表达[44]。

此外deAquino等[45]发现IL-17受体基因敲除小鼠中牙周炎促使风湿性关节炎进展及中性粒细胞浸润的效应消失,进一步证实牙周炎可能通过IL-17相关通路影响免疫相关疾病。

有研究表明自身免疫性疾病(包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮)患者的龈沟液中TNF-α表达水平显著高于健康对照组,且TNF-α抑制剂的治疗在改善类风湿关节炎的同时,对龈沟液中TNF-α表达水平及临床牙周指数均有一定的改善作用[46]。

虽然目前研究表明IL-23/Th17/IL-17通路可能是两种疾病联系的潜在机制,但尚无直接证据证实两者之间的因果关系,还需进一步通过临床试验等明确二者间的联系以及IL-17是否在其中发挥重要作用,如银屑病伴牙周炎患者病损中IL-17表达水平是否较非牙周炎患者高,以及两种疾病活动期是否通过影响IL-17表达而产生联系等。

三、共同危险因素1.吸烟:吸烟对牙周炎、银屑病的影响已得到广泛的认识,临床研究表明牙周炎或银屑病的患病风险在吸烟人群中显著高于非吸烟人群,且疾病严重程度与吸烟量之间具有剂量依赖性[47, 48]。

尼古丁是烟草中发现的主要生物碱,其可作用于几种不同亚型的烟碱型乙酰胆碱受体,这些受体存在于皮肤角质形成细胞、炎症细胞(如单核细胞、树突状细胞)等细胞表面[48],尼古丁可通过作用于不同靶细胞对牙周炎及银屑病产生影响。

研究发现,尼古丁可导致上皮增生及过度角化,且可能具有免疫调节作用,刺激促炎因子产生[49, 50],从而促进银屑病的进展。

尼古丁还可影响牙周膜细胞活性,同时促进牙周膜细胞、CD4+T细胞对炎性反应的调节,促进基质金属蛋白酶和促炎因子产生,造成基质降解,参与牙周炎的病理过程[51]。

此外,吸烟还可造成机体氧自由基水平升高,同时降低氧化还原蛋白水平,影响其对氧自由基的清除,使机体处于氧化应激状态[52]。

自由基积累可能对银屑病中重要信号通路产生影响,如MAPK、核因子κB及Janus激酶/信号转导子和转录激活因子通路[48],促进角质形成细胞过度增殖,参与银屑病的病变进展[53]。

氧自由基的产生对牙周炎是一把双刃剑,一方面发挥对病原微生物的抗菌作用,另一方面其过度激活则可造成脂质过氧化,还可损伤蛋白质、DNA,从而引起促炎反应及促进破骨细胞产生,造成牙槽骨吸收[54]。

基于上述吸烟影响牙周炎、银屑病可能机制的讨论,推测吸烟可能在牙周炎与银屑病的相互关系中发挥一定作用。

Antal等[55]的病例对照研究证实:银屑病患者中重度牙周炎的患病率高,且这些银屑病患者中吸烟者牙周炎发病风险是非吸烟者的6倍,表明吸烟可能促进银屑病对牙周炎的影响。

尽管吸烟是牙周炎和银屑病的共同危险因素,但目前尚不明确吸烟是否可通过上述可能机制加强两种疾病之间的联系及其对治疗效果的影响。

 

2.肥胖:肥胖作为牙周炎、银屑病的重要危险因素之一,其可导致机体处于低水平炎症状态,这与脂肪组织分泌的促炎因子有关,也是肥胖在银屑病与牙周炎中发挥桥梁作用的潜在机制[56, 57]。

研究发现,高脂饮食牙周炎小鼠不仅牙周状况差,且血清IL-1β表达水平显著高于单纯高脂饮食或牙周炎组,说明了肥胖与牙周炎在系统性炎症中的作用[58]。

Nakamizo等[59]在高脂饮食小鼠银屑病模型中也发现,高脂血症可能通过系统性炎症及炎症小体的激活参与银屑病的发生发展。

上述研究为肥胖相关的低水平炎症状态在牙周炎、银屑病关系中的桥梁作用提供了间接依据。

瘦素(leptin)作为促炎脂肪因子之一,还可通过其他机制分别影响牙周炎及银屑病的发生发展。

一方面,瘦素可影响牙周组织的自我修复,其作用于牙周膜细胞可显著下调生长因子TGF-β、血管内皮生长因子和Runt相关转录因子2的表达,从而影响牙周组织的再生能力[60];另一方面,体外实验表明表皮角质形成细胞在瘦素刺激下表现为促增殖[61],从而影响银屑病的进展。

此外,饮食控制等对肥胖的治疗可能通过改善血脂及血清炎症水平,从而有助于机体对牙周炎、银屑病的治疗反应[62, 63]。

综上,肥胖引起的脂肪因子表达水平升高及低水平炎症状态可能在牙周炎与银屑病的关联中发挥重要作用,但目前尚缺乏肥胖对牙周炎和银屑病共同发病及治疗方面的研究。

饮食控制是否可降低银屑病伴肥胖患者罹患牙周炎的风险尚不明确,且饮食控制是否可改善血清脂肪因子分布从而有助于对牙周炎与银屑病的控制,均需更多研究为临床治疗提供理论依据。

 

3.维生素D缺乏:维生素D是一种脂溶性生物分子,在钙磷代谢中发挥重要作用,其作用不局限于参与骨代谢,还包括细胞增殖、分化、免疫调节等生理过程[64]。

因此,血清维生素D的浓度与感染性、慢性炎性疾病有关,维生素D缺乏是牙周炎、银屑病、糖尿病等疾病的易感因素之一[65]。

维生素D参与皮肤屏障稳态的维持,在银屑病皮损中的活化维生素D3[1,25(OH)2 D3]起着重要作用,可抑制角质形成细胞的增殖并增强其分化[66]。

此外,维生素D具有免疫调节作用,包括促进单核细胞和巨噬细胞分泌抗菌肽、抑制T细胞增殖及细胞因子分泌以避免过度的免疫反应[67],从而在牙周炎的免疫防御及避免过度炎性反应导致银屑病发生中发挥重要作用。

总之,维生素D缺乏作为牙周炎与银屑病的共同危险因素,可通过多种可能机制影响两种疾病的发生发展,目前认为维生素D可作为辅助用药用于两种疾病的治疗,但临床治疗效果尚不明确。

此外,关于维生素D缺乏是否为牙周炎与银屑病联系的累加因素还需相关研究进一步探讨,从而为临床治疗提供依据。

 

4.其他:银屑病与牙周炎的发生发展还与遗传易感性、感染、精神压力、糖尿病等危险因素有关,这些因素多与免疫炎性反应、氧化应激相关[68, 69]。

细菌感染可能是牙周炎与银屑病相互影响的因素之一。

Moen等[70]在银屑病关节炎患者的血清及滑膜液中检测到牙周致病菌的DNA,且其在滑膜液中的含量显著高于血清,表明牙周致病菌可能与关节病变密切相关。

银屑病还可破坏患者唾液稳态,包括增加促炎相关蛋白水平及改变菌群分布[71],从而促进牙周炎的进展。

C反应蛋白作为一种非特异性炎症标志物,其血清表达水平可反映广泛性掌跖脓疱型银屑病是否伴有细菌感染[72],从而有利于临床医师发现银屑病的可能病因,有利于对因治疗。

此外,研究表明,精神压力与牙周炎、银屑病均相关,且下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱可能在其中发挥重要作用,慢性应激引起的内分泌紊乱可进一步影响免疫系统功能及促炎因子释放,从而参与牙周炎、银屑病的发生发展[73, 74]。

关于牙周炎、银屑病共同危险因素的影响多以描述性研究为主,相关病理机制尚未明确,仍需更多基础性研究以明确其机制,从而更好地分析共同危险因素是否在牙周炎与银屑病的关系中发挥重要作用。

.四、结语

牙周炎与银屑病因具有相似的病理机制及多个共同危险因素,两者间的相关性得到广泛关注,但目前相关研究主要为临床研究,且以横断面研究为主,难以说明两种疾病出现的顺序以及是否存在因果关系,因此尚需更多前瞻性研究、临床干预性研究和基础研究进一步探讨两种疾病之间的关系、共同危险因素的影响及潜在机制,为临床治疗提供新思路及理论依据。

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